DiVo PPI Head：让蛋白质设计管线长出"亲和力直觉"
蛋白质设计领域有一个长期痛点：生成模型很会"画"结构，却不擅长判断"画出来的东西到底能不能结合"。DiVo Gen²AI 团队在 Pipeline v2 中引入了自研的 PPI Head 模块，让管线在生成候选之后，能像资深结构生物学家一样，对每个设计给出亲和力预判。本文聊聊这个"直觉"从何而来。
一、问题：结构预测模型"会画不会判"
过去两年，AF3 家族模型（包括各类基于 Pairformer 架构的结构预测系统）在蛋白质复合物结构预测上取得了突破性进展。给定两条链的序列，它们能以较高精度预测出复合物的三维结构，并给出 pLDDT、ipTM 等置信度指标。
但这些模型有一个根本局限：它们预测的是"结构对不对"，而不是"结合强不强"。
一个 ipTM=0.85 的设计，可能亲和力是 nM 级别（强结合），也可能是 μM 级别（弱结合）——结构预测模型分不出来。对于蛋白质 binder 设计而言，这恰恰是最关键的信息。
传统做法是生成大量候选 → 湿实验测亲和力 → 筛选。一个 96 孔板的 SPR 实验测一轮，成本数千元、周期数周。如果在计算阶段就能预判亲和力，可以大幅减少湿实验筛选量。
这就是 DiVo PPI Head 要解决的问题。
二、思路：从结构预测的"副产品"中提取亲和力信号
2.1 关键洞察
AF3 家族模型在预测复合物结构时，内部会构建两组核心表征：
- 单序列表征（single representation）：每个 token 的特征向量，编码残基级别的信息
- 配对表征（pair representation）：每对 token 之间的特征矩阵，编码残基间关系
- 预测坐标：每个残基的三维坐标
这三者已经包含了丰富的结合界面信息——配对表征隐含了残基间距离和方向，坐标给出了精确的空间关系。问题是，标准结构预测模型只用这些表征来输出坐标和置信度，没有进一步提取亲和力信号。
PPI Head 的核心思路：在结构预测模型的表征之上，接一个专门的亲和力预测头，把已有的信息"榨干"。
2.2 架构设计
PPI Head 接收结构预测模型的中间表征作为输入，经过四个阶段输出亲和力预测：
输入: 单序列表征 + 配对表征 + 预测坐标
↓
阶段1: z归一化 → s→z投影 → 距离分箱编码
↓
阶段2: Pairformer × 4层 (配对表征精炼)
↓
阶段3: 加权池化 (聚焦binder区域)
↓
阶段4: 多头预测
→ affinity_pred_value (预测Kd值, μM)
→ affinity_pred_score (亲和力评分, 0-1)
→ binary_logits (binder/non-binder)
设计要点：
| 组件 | 作用 | 设计理由 |
|---|---|---|
| 距离分箱编码 | 将连续距离离散化为64个bin | 距离是亲和力最直接的物理信号，分箱比连续编码更鲁棒 |
| s→z投影 | 将单序列信息注入配对表征 | 残基类型影响结合特异性，需要与距离信息融合 |
| Pairformer × 4层 | 精炼配对表征 | 4层是精度与效率的平衡点，足够捕捉界面模式 |
| 加权池化 | 用 affinity_token_mask 聚焦binder链 | 避免target链的信号稀释亲和力预测 |
| 三头输出 | Kd值 + 评分 + 二分类 | 多任务学习提供更丰富的监督信号 |
2.3 三个输出头的协同
PPI Head 不是简单输出一个分数，而是同时预测三个量：
- affinity_pred_value：回归头，预测 Kd 值（μM）。直接回归亲和力数值，提供最精确的预判。
- affinity_pred_score：Sigmoid 头，输出 0-1 之间的亲和力评分。归一化评分便于跨靶点比较和排名。
- binary_logits：二分类头，判断 binder / non-binder。提供可解释的二元决策边界。
三个头共享底层表征，通过多任务学习互相正则化：回归头提供精确梯度，评分头提供归一化排名，分类头提供决策边界。这种设计比单一输出更鲁棒。
三、创新点：DiVo PPI Head 的差异化
3.1 与传统亲和力预测方法的区别
| 维度 | 传统方法（分子对接+打分函数） | DiVo PPI Head |
|---|---|---|
| 输入 | 独立结构（对接后） | 结构预测模型的中间表征 |
| 特征工程 | 手工设计（氢键、疏水等） | 端到端学习 |
| 距离建模 | 经典力场 | 可学习距离分箱编码 |
| 界面建模 | 几何计算 | Pairformer注意力机制 |
| 输出 | 单一打分 | Kd值 + 评分 + 二分类 |
| 与结构预测的关系 | 独立步骤 | 紧耦合（共享表征） |
传统方法需要先对接再打分，是两步串行流程。PPI Head 直接接在结构预测模型之后，一步到位，避免了对接误差的传播。
3.2 与商业API方案的区别
2026年市场上出现了蛋白质设计的商业API服务，内置亲和力预测模块。但这些服务：
- 闭源：亲和力模型的架构和权重不公开，无法审查
- 黑盒：无法针对特定靶点类型做定制
- 数据出境：敏感靶点序列需上传到第三方服务器
- 按次收费：大规模筛选成本不可控
DiVo PPI Head 的策略：
- 完全开源：架构公开，权重可迁移
- 可定制：支持私有数据 fine-tune，可加入中国人群特异性特征
- 数据不出境：本地部署，敏感序列不离开内网
- 成本可控：推理仅需 1.05M 参数，单次推理 <100ms
3.3 架构兼容性验证
PPI Head 的一个关键设计决策是：与主流结构预测模型的表征维度对齐。
我们验证了 PPI Head 的 6 个关键层与预训练模型的 shape 完全匹配：
| 层 | PPI Head shape | 预训练模型 shape | 匹配 |
|---|---|---|---|
| 距离分箱嵌入 | [64, 128] | [64, 128] | ✅ |
| s→z投影层1 | [128, 384] | [128, 384] | ✅ |
| s→z投影层2 | [128, 384] | [128, 384] | ✅ |
| z归一化权重 | [128] | [128] | ✅ |
| z归一化偏置 | [128] | [128] | ✅ |
| z线性投影 | [128, 128] | [128, 128] | ✅ |
6/6 完全匹配。 这意味着 PPI Head 可以直接从预训练模型迁移权重进行初始化，大幅减少训练数据需求。迁移后只需在自有数据上 fine-tune，即可获得针对特定应用场景优化的亲和力预测能力。
四、在管线中的角色：从"可选"到"差异化核心"
4.1 统一评分体系
DiVo Protein Design Pipeline v2 的评分公式：
composite_score = 0.40 × pDockQ + 0.25 × pLDDT + 0.20 × ipTM + 0.15 × PPI
四个维度各有侧重：
| 指标 | 权重 | 含义 | 来源 |
|---|---|---|---|
| pDockQ | 0.40 | 对接质量 | 界面评分工具 |
| pLDDT | 0.25 | 结构置信度 | AF3家族模型 |
| ipTM | 0.20 | 界面TM score | AF3家族模型 |
| PPI | 0.15 | 亲和力预测 | DiVo PPI Head |
PPI 权重设为 0.15（最低），原因是当前 PPI Head 尚处于权重迁移阶段，精度有待验证。随着 fine-tune 完成，权重将逐步提升。
但即使只有 0.15 的权重，PPI 维度的引入已经改变了排名结果——在测试中，部分 pDockQ 和 ipTM 接近的设计，因 PPI 分数差异而重新排序，这正是亲和力维度的价值。
4.2 ipSAE 降级决策
一个值得记录的工程决策：我们将 ipSAE（界面预测对齐误差）从生产排名中降级为学术参考指标。
降级理由基于实际研究经验：
- ipSAE 对短肽/小 binder（<20aa）普遍虚低（<0.1），分母效应导致失真
- ipSAE 对 C 端结合模式不敏感
- AF3 家族模型对小分子配体的 ipSAE 普遍偏低（已知局限）
生产排名因此只保留四个经过验证的可靠维度，PPI Head 作为唯一的"亲和力信号源"填补了 ipSAE 退出后的空缺。
五、实测表现
5.1 推理效率
实测性能：
| 指标 | 数值 |
|---|---|
| 模型参数 | 1.05M |
| 输入规模 | 200残基（2链复合物） |
| 推理时间 | <100ms |
| 显存占用 | <500MB |
| 输出 | Kd值 + 评分(0-1) + 二分类logits |
1.05M 参数、<100ms 推理——轻量到可以在普通消费级 GPU 上实时运行，无需集群。对于大规模筛选（数千候选），单卡每小时可评估数万设计。
5.2 架构兼容性
PPI Head 与主流预训练模型的 6/6 关键层 shape 完全匹配，权重迁移路径已验证可行。迁移伪代码：
# 从预训练结构预测模型迁移亲和力模块权重
ref_sd = load_pretrained_checkpoint()
ppi_sd = ppi_model.state_dict()
for ppi_key in ppi_sd:
ref_key = map_to_pretrained_key(ppi_key) # 按架构映射表匹配
if ref_key in ref_sd and ref_sd[ref_key].shape == ppi_sd[ppi_key].shape:
ppi_sd[ppi_key] = ref_sd[ref_key] # 直接迁移
ppi_model.load_state_dict(ppi_sd)
# 迁移后在PDBbind等数据集上fine-tune
5.3 端到端验证
PPI Head 已集成到完整管线，通过 7/7 生产型测试：
[PASS] PPI Head推理
[PASS] 序列设计模块
[PASS] 结构预测CLI
[PASS] 权重加载 + 架构兼容性验证
[PASS] 统一评分排名（生产模式 + 学术模式）
[PASS] 端到端数据流（生成→评估→评分→排名→报告）
[PASS] Docking评分集成（物理验证维度）
5.4 Docking物理验证：揪出"自信的错误"
管线新增了物理 docking 验证维度。核心思路：把设计的 binder 拆出来，重新对接到 target，看对接构象与原始设计是否一致。
| 结构预测评分 | Redocking RMSD | 解读 |
|---|---|---|
| 高 | 低 (<2Å) | 设计可靠，数据驱动与物理一致 |
| 高 | 高 (>2Å) | "自信的错误"——评分虚高，结合模式错误 |
| 低 | 低 | 被低估的好设计——结构预测不确定但物理验证通过 |
| 低 | 高 | 设计确实差 |
实测验证：一个 pDockQ=0.90 的设计，redocking RMSD=4.5Å（结合模式错误），在引入 Docking 维度后排名从第1降至第2。这证明了物理验证维度的诊断价值。
含 Docking 的排名公式：
composite = 0.30*pDockQ + 0.20*pLDDT + 0.15*ipTM + 0.15*PPI + 0.20*Dock
六、下一步：从"架构就绪"到"精度达标"
PPI Head 当前处于架构就绪、权重迁移待完成阶段。接下来的工作：
6.1 权重迁移 + Fine-tune
- 从预训练模型迁移 6 个关键层的权重
- 在 PDBbind v2025（蛋白-蛋白复合物 Kd/Ki/IC50 数据）上 fine-tune
- 加入合成负样本（随机配对的非相互作用蛋白）
- 逐步引入中国人群特异性特征
6.2 精度验证
- 与商业 API 做头对头对比（相同靶点集）
- 在已知 Kd 的 benchmark 上计算 Spearman 相关性
- 验证 binary_logits 的 AUC
6.3 权重提升
随着精度验证通过，将 PPI 在 composite_score 中的权重从 0.15 逐步提升至 0.25-0.30，使其成为排名的主导维度之一。
七、总结：为什么 PPI Head 是管线差异化的关键
蛋白质设计管线的竞争已经从"能不能生成"转向"能不能筛选"。生成模型日趋同质化，真正的差异化在于评估能力。
DiVo PPI Head 的价值主张：
- 填补空白：AF3 家族模型预测结构但不预测亲和力，PPI Head 补上了这一环
- 紧耦合：直接复用结构预测模型的中间表征，避免信息损失
- 可定制：开源架构 + 可迁移权重 + 支持 fine-tune
- 轻量级：1.05M 参数，<100ms 推理，笔记本可跑
- 多任务：Kd值 + 评分 + 二分类三头协同，比单一打分更鲁棒
用一句话概括：PPI Head 让蛋白质设计管线从"会画结构"进化到"懂结合强弱"，这是从工具走向产品的关键一步。
DiVo Gen²AI | 蛋白质设计工具链研究 2026年6月