自杀、神经炎症及其他生理变化（英译中）
这篇综述提到：
90%的自杀者患有精神障碍，超过50%的自杀者患有重性抑郁症或双相情感障碍。
前面我们也用AI总结了各种主要精神障碍的患者的自杀风险。
自杀、神经炎症及其他生理变化
欧洲精神病学与临床神经科学档案 (2024) 274:1037-1049
https://doi.org/10.1007/s00406-023-01584-z
特邀综述
自杀、神经炎症及其他生理变化
Sabina de la Paz Bengoechea-Fortes¹, María Jesús Ramírez-Expósito¹, José Manuel Martínez-Martos¹
¹ 实验与临床病理生理学研究小组 CTS-1039，健康科学系，健康科学学院，哈恩大学，拉斯拉古尼利亚斯大学园区，23071 哈恩，西班牙
通信作者：José Manuel Martínez-Martos (jmmartos@ujaen.es)
收稿日期：2022年11月21日 / 接受日期：2023年2月26日 / 在线发布：2023年3月13日
© 作者 2023
摘要
自杀被认为是全球主要的公共卫生问题之一，是15-29岁年龄组的第二大死亡原因。据估计，每40秒就有人在世界上自杀。围绕这一现象的社会禁忌以及当前自杀预防措施未能有效避免由此导致的死亡，意味着需要更多研究来理解其机制。本篇关于自杀的叙述性综述试图指出几个重要方面，如风险因素或自杀的动态，以及生理学领域的最新发现，这些发现可能有助于理解自杀。主观风险评估措施，如量表和问卷，单独使用效果不佳，而客观措施可以从生理学角度进行探讨。因此，已发现自杀者体内神经炎症增加，炎症标志物如血浆或脑脊液中的白细胞介素-6和其他细胞因子水平升高。此外， hypothalamic-pituitary-adrenal（HPA）轴的过度活跃、血清素水平降低或维生素D水平降低似乎也与自杀有关。总之，本综述有助于理解哪些因素可能触发更高的自杀死亡风险，并指出在有人试图自杀或成功自杀时身体发生的那些变化。需要更多多学科方法来研究自杀，以提高对这一导致每年数千人死亡的问题重要性的认识。
关键词：自杀 - 神经炎症 - 自杀尝试 - 炎症细胞因子
引言
自杀是一种多因素现象，表现为通过自我导向的伤害行为有意且自愿结束自己的生命。它是世界上主要的公共卫生问题之一，据世界卫生组织（WHO）估计，每年导致100万人死亡，是15-29岁年龄组的第二大死亡原因[7]。
自杀可以从不同视角进行研究，以帮助我们理解它，从哲学、心理学、社会学或生理学角度寻找解释。尽管自杀多年来一直是科学界关注的问题，但由于信息不足和社会排斥，其研究受到阻碍。揭示自杀的真相已成为社会和科学的挑战，科学试图减少这一现象令人担忧的死亡率，但有时并不成功。
如果不首先提到自杀尝试，谈论完成自杀将毫无意义。自杀尝试可以定义为以死亡为目的的潜在有害行为。两者之间的区别在于，自杀尝试并未导致个体生命的终结[8]。
为了提高对这一问题的认识并赋予其重要性，国际自杀预防协会和世界卫生组织提议将9月10日定为世界自杀预防日。2013年，WHO制定了第一个心理健康行动计划，旨在全球范围内减少自杀案例，设定目标到2020年将自杀人数减少10%[48]。
流行病学
谈论自杀的数据是一项艰巨的任务。由于这一问题的社会影响巨大以及自杀被视为我们社会的禁忌话题，数据缺乏清晰度。据信，实际自杀死亡人数可能高于报告人数。因此，有必要公开讨论自杀并进一步研究。然而，一些研究在这一现象的某些方面达成了一致[7]。
据估计，每年有超过80万人自杀，即每40秒就有人在世界上自杀。世界卫生组织表示，到2030年，这一数字将上升至每年100万自杀死亡[7,48]。
关于自杀尝试，我们发现每一起自杀死亡对应20次或更多的自杀尝试。这表明每年尝试自杀的人数约为1600万，这对全球健康来说是一个令人担忧的事实。这是目前最可靠的自杀预测指标之一，对正确报告和预防自杀死亡有很大帮助[18,48]。
其他值得注意的参数包括，80%的自杀案例发生在低收入和中等收入国家[18]。男性的自杀率高于女性，高达三倍，但女性有更多的自杀尝试。此外，男性更倾向于使用更暴力的自杀方式。然而，女性更容易有自杀意念[7,18]。如果按年龄组来看，自杀是15-29岁年龄组的第二大死亡原因，在15-19岁女性中是首要死亡原因[24]。如果比较所有年龄组，自杀的最高百分比出现在70岁及以上人群中[8,18]。90%的自杀者患有精神障碍，超过50%的自杀者患有重性抑郁症或双相情感障碍。研究表明，只有5%的精神健康患者会自杀[47]。重性抑郁症将自杀风险增加高达20倍[42]。此外，30%患有难治性抑郁症的人在其一生中至少尝试过一次自杀[47]。一些研究指出，超过40%自杀者在死亡前一年曾一次或多次前往急诊室，28%的人前往急诊室超过三次。这表明缺乏培训和方法来检测最终会自杀的个案[7]。一些研究指出季节对自杀现象的影响，春季自杀死亡增加，冬季减少。尽管需要更多大规模研究来证实这一点，但认为这可能与温度、社会活动、血清素水平变化或阳光有关。春季自杀增加也可能由于好天气到来时对更新和改变的社会压力以及未能实现真正更新的失败来解释。其他研究指出国家之间在这方面存在显著差异，难以确定季节的影响程度[50]。在每周的天数中，我们发现周一的自杀案例增加，周末减少。这可能由于周末社交互动增加和压力源减少，以及周一未能实现更新的失败来解释。正如春天被视为新的开始，周一和新的一周开始也是如此。然而，需要更多研究来确认[39]。
自杀行为的阶段
四阶段模型
自杀也有其自身的动态，可分为以下四个阶段。第一阶段是自杀意念，可能以口头或非口头方式表达。第二阶段是自杀计划，这是一个充满矛盾的阶段，导致制定自杀策略。一旦决定作出，这是第三阶段或自杀尝试，但失败了。因此，最后阶段将是自杀，个体最终结束了自己的生命[5,37]。
三阶段模型
这四个阶段并非唯一试图解释这一现象的模型，因此提出了自杀的三阶段理论[23]。在这一理论中，悲伤、绝望、自杀倾向和联系感等概念很重要。
首先是自杀的愿望。研究表明，这源于绝望和强烈痛苦的结合。然而，如果一个人在情感上痛苦但对未来有所希望，他或她将试图克服这种情况，并表现出继续生活的努力。
其次是自杀愿望的加剧，大多数情况下是适度的。虽然痛苦消除了生活的意愿，但也存在一种将个体与继续生活联系起来的连接感。如果一个人的痛苦水平高于其与生活的连接水平，其自杀愿望将增加。
最后阶段是自杀尝试的发生。在这一阶段，人们有强烈的自杀愿望。
然而，并非所有有自杀倾向的人最终都会自杀。专家指出，恐惧死亡是影响不通过自杀结束生命的主要因素之一。之前经历过性虐待、从事医疗职业或经历过非自杀性自残等经历可能有助于应对恐惧和痛苦的能力。这一三阶段理论也受到人格、遗传或自杀方法知识获取等因素的影响[23-25]。
自杀方法
在自杀行为中需要考虑的一个方面是使用的方法，可分为暴力方法（枪支、绞刑、坠落等）和非暴力方法（药物或药物过量中毒）[8]。方法的致命性由使用方法到死亡的时间以及医疗救助的可用性决定。这两个因素相互关联，因为更致命的方法降低了呼叫医疗服务以防止死亡的可能性[51]。
根据世界卫生组织，自杀人群中最常用的方法是绞刑、中毒和枪支，前者因其广泛可用性而最为常见。男性和女性之间也存在差异，男性使用更致命的方法。在绞刑之后，男性最常用的方法是枪支，第三是中毒。相比之下，女性最常使用药物中毒，第三是从建筑物坠落[51]。
风险因素
谈论自杀也意味着谈论其风险因素，因为它们对自杀行为有重大影响。这些可分为生物学（包括家族史）、心理健康和身体健康（心理）以及社会（包括环境）因素（图1）。
年龄是一个突出的风险因素，因为它是15-29岁年龄组的第二大死亡原因。我们还发现，70岁以上人群的自杀率最高，75岁以上更高[20]。根据世界卫生组织，自杀率随年龄增长而增加。这可能部分由于人际关系的减少或缺乏以及日常活动的减少来解释。在自杀尝试方面，15-24岁女性自杀尝试更频繁，而男性在25-34岁年龄组更常见[20]。
关于性别，我们发现女性有更多的自杀意念和尝试，比男性多3-4倍。然而，男性自杀的案例更多，高达2-4倍[20]。在男性和女性中，精神分裂症、物质滥用和情感障碍显著增加自杀风险，精神分裂症在男性中尤其相关，物质滥用在女性中更突出[20]。此外，怀孕和有子女被认为是两性的保护因素[5]。
对于遗传因素，已发现遗传多态性与自杀行为相关。此外，有家族成员自杀的人自杀几率高十倍。据估计，大约43%的自杀行为可以通过遗传学解释[5]。审查家族史很重要，因为有父母自杀的儿童……
研究将自杀行为与分子遗传学联系起来，试图找到解释它的特定基因。一些研究指出染色体上的特定位点在自杀中起重要作用。其他研究指出精神障碍及其遗传性，将两者联系起来并可能解释其关联。还有研究认为行为因素如冲动或攻击性可能在遗传因素中起作用[16]。然而，迄今为止的研究使用小样本人口，且大多未区分是否患有精神障碍，这使得难以提供自杀行为与遗传学关系的具体解释[16]。
关于心理健康障碍，如果我们看与自杀现象相关的百分比，我们发现90%的自杀者患有精神障碍[24]。据估计，在高收入国家，最常见的精神障碍是重性抑郁症、双相情感障碍和创伤后应激障碍。然而，在发展中国家，物质滥用障碍和创伤后应激障碍最为普遍[24]。
一些显著数据表明，患有重性抑郁症的人自杀行为风险高20倍，自杀意念风险高80%[42]。对于双相情感障碍患者，20-60%会尝试自杀。对于精神分裂症患者，自杀风险比健康个体高30-40倍，25-50%会尝试自杀[5]。其他研究表明，精神分裂症患者的自杀风险高8.5倍[5]。精神分裂症患者自杀的平均年龄为33岁[20]。此外，约20%处于社交困扰的人会至少尝试一次自杀[5]。
其他发现指出，饮食障碍与自杀有密切联系，神经性厌食症的自杀风险增加八倍，神经性贪食症增加五倍[20,29]。男性5-24岁患有注意力缺陷多动障碍（ADHD）的人自杀可能性增加三倍[20]。
另一个可能与自杀行为相关的障碍是边缘型人格障碍（BPD），发现10%患有此障碍的人最终会自杀。一些研究声称，患有此障碍的人一生中平均会有三次自杀尝试，大多数情况下是由于物质中毒。BPD的特征之一是慢性自杀意念，随着压力事件的增加而加剧，变得日常频繁[36]。关于这一风险因素的研究之一是精神病体验，尽管它被定义为充满幻觉和妄想时刻的体验，但被认为与自杀行为密切相关，自杀尝试的可能性增加三倍。然而，精神病体验可能是已经存在的自杀想法的反映，而不是其原因。目前，科学界还没有明确的共识支持这种关系[49]。
之前的自杀尝试是自杀最重要的风险因素。一些发现显示，50%自杀者曾有过自杀尝试，或自杀尝试将再次尝试自杀的风险增加32%。一些研究指出，自杀尝试者比非尝试者的自杀风险高100倍[20]。
关于人格，最突出的两个特质是绝望和冲动。前者在高达90%的自杀者中出现[20]。关于冲动，一些研究强烈支持这一特质影响从自杀想法到行动的转变，而其他研究对此表示怀疑[24]。其他相关特质包括情绪不稳定（可能增加2.3倍风险）、完美主义和高要求[20]。
酒精和其他物质使用/滥用与25-50%的自杀行为和70%的青少年自杀相关[9,47]。如果我们看与自杀相关的不同物质，我们发现饮酒者自杀的可能性高8.5倍[20]，这可能与攻击性和冲动性的增加以及使用更激进的自杀方法有关[47]。近年来，这两个现象同时增加。如果深入研究这种关系，我们发现急性酒精中毒和慢性酒精消费增加自杀行为和自杀意念的可能性。物质滥用后的第二天，自杀死亡的概率增加七倍[41]。还发现酒精中毒与使用更致命的自杀方法有关，这会增加死亡的可能性。此外，超过30%自杀死亡的人曾饮酒，其中63%处于醉酒状态[41]。
烟草也与自杀和增加的冲动性及攻击性相关，大麻、可卡因和安非他命也是如此。其他物质如海洛因（自杀可能性高14倍）或MDMA（比非使用者高9倍）也与自杀相关[20]。最后，研究表明，由于LSD的效果如幸福感、乐观和情绪提升，可能不包括在其他风险因素物质中，尽管这并非明确的结论[9]。
关于身体疾病，几个研究表明，25%的自杀案例和80%的老年人自杀案例存在身体疾病。认为在疾病诊断后的六个月内自杀风险增加。此外，疼痛作为伴随身体或残疾疾病的因素至关重要。
在HIV和多发性硬化患者中更为常见。在后者中，死亡率高出两倍，且在年轻男性中更为常见[20]。
社会因素也被列为风险因素。一个显著的风险因素是婚姻状况，发现离婚或丧偶的男性自杀风险高出三倍。独居或缺乏社会支持结构可能增加风险。一些研究指出婚姻是防止自杀的保护因素[5]。
在失业和某些职业中发现自杀风险增加。如果看失业，我们发现自杀可能性增加两到三倍，在25-34岁年龄组等没有稳定工作的人群中也是如此。此外，一些职业如农民、警察或医务工作者因有获取致命手段的途径，自杀风险较高[18]。如果聚焦于医务工作者，我们发现他们被认为是自杀高风险群体，尤其是女性。可能起作用的因素包括工作量、工作时间和日程安排、焦虑、传递坏消息、工作日压力和获取致命手段。一些专业如麻醉、精神病学、普通医学或外科手术的自杀风险也增加[14]。
此外，一些研究提到宗教信仰作为自杀的保护因素[5]。
最后，自杀也受到21世纪及技术在各领域使用的影。特别是网络欺凌已成为自杀的风险因素，研究表明，大约20%的青少年有自杀风险，78%自杀的青少年曾遭受网络欺凌[5]。
COVID-19对自杀的影响
像COVID-19大流行这样的近期历史事件为科学开辟了新的研究领域。它对心理健康领域产生了影响，因为当局要求隔离和限制人口。这与对传染的恐惧和每日死亡一起，在科学文献和全球数百万人的生活中造成了转折点。因此，它影响了生活的各个领域，从心理到身体到经济等。在本节中，我们将探讨COVID-19的心理健康后果、风险群体、与自杀的关系以及现有的科学证据。
根据美国的研究，大约40%的成年人在COVID-19大流行最初几个月经历了焦虑或抑郁[1]。考虑到这一大流行对全球人口心理健康的影响，已发现最常见的症状是压力、焦虑、抑郁和失眠。这可以通过病毒对日常生活的各个方面的影响来解释，从居家隔离到对感染或未知传播时发生的死亡的恐惧。这导致了社会动荡，迫使许多人独自生活，这是焦虑或自杀风险等症状出现的决定性因素。此外，自残行为也有增加[17]。因精神症状加重、焦虑和强迫症而入院的患者数量增加，同时自杀死亡的风险也在增加[3,12]。
特别值得注意的是，COVID-19对人们心理健康的影响发生在感染病毒和未感染病毒的人群中。由于这一大流行影响了许多领域，任何人都可能发展出心理健康症状和并发症。这使得问题的严重性非常重要，需要全球行动。
大流行期间出现的自杀风险因素包括：(1) 孤独和隔离。这是由于当局要求的隔离、检疫和流动性限制[3]；(2) 对传染的恐惧。由于最初几个月对病毒传播、其影响以及如何阻止它的知识不足。由于社交媒体，有时会出现虚假或非科学的新闻，增加了知识的缺乏和焦虑。由于这是一个未知的病毒，没有有效的疫苗或治疗方法。直到几个月后，医务工作者才能够决定一种或另一种治疗。此外，针对该病毒的几种疫苗的开发导致感染人数显著下降[3]；(3) 偏见。感染病毒的人被社会污名化，这是心理健康的风险因素[3]；(4) 心理健康障碍加剧。如前所述，焦虑、压力、抑郁、物质滥用障碍等似乎加剧了。此外，由于医务人员的超负荷工作，当局敦促市民避免前往医院或初级护理中心，以避免医疗系统崩溃。这意味着许多疾病无法得到适当治疗或诊断，一些症状加剧[3]；(5) 就业和经济变化。人口隔离和就业停止导致许多人失去工作或收入。失业被认为导致自杀人数增加。还有一些行业迫使其员工通过互联网在家工作。大多数国家经历了经济增长下降，导致上述症状[3]；(6) 致命手段获取增加。一些研究指出，由于疫情情况导致的监管减少，解释了自杀致命手段获取的增加[3]。
大流行最初几个月风险群体包括：(1) 前线人员。医务人员尤其重要，因为他们负责诊断感染、监测和治疗患者的症状，以及为他们的家庭提供支持。工作条件受到情况影响，医务人员不得不面对物资短缺、更长的工作时间、对传染的恐惧、压力、焦虑、孤独或为了避免感染亲属而在家中自愿隔离。这导致绝望感的增加，这是识别自杀风险的关键方面之一[3]。医务人员中表明自杀意念风险增加的指标之一是职业倦怠。根据科学文献，大流行期间职业倦怠率最高的医疗类别是护理人员[1]；(2) 老年人。老年与自杀风险和COVID-19并发症风险相关。在这一人群中，孤独、隔离和抑郁在自杀风险的发展中起重要作用。很大一部分老年人需要日常活动帮助，由于居家隔离，无法得到适当照顾，增加了这一年龄组的脆弱性[3]；(3) 青少年。这一年龄组也存在各种自杀风险。需要注意的是，技术和社交环境对青少年非常重要。在大流行期间，社交环境中断和隔离增加了影响心理健康的症状。个体身份的发展在这一年龄范围内很大程度上形成，因此在许多情况下，居家隔离导致不平衡。这导致自杀风险增加[3]；(4) 家庭暴力受害者。由于居家隔离，许多家庭被迫长时间共同生活，无法离开家。这导致家庭暴力风险增加，如性别暴力。这一群体是隔离中最脆弱的群体之一，因为它增加了自杀死亡的风险。心理支持单位也受到限制，使受害者应对这些情况更加复杂[3,10]；(5) 无家可归者。这一群体面临经济、心理、社会和其他影响增加的高风险。据报道，由于COVID-19，这一群体的自杀风险也有所增加。
尽管需要更多关于自杀与COVID-19关系的科学证据，但可以开始推断自杀风险有所增加。Sher [43] 发现，包括自杀行为在内的COVID-19危机心理健康后果可能会长期存在，并在实际疫情后达到顶峰。其他作者发现，尽管最初对COVID-19大流行导致自杀率增加的预测令人担忧，但迄今为止的大多数已发表研究表明，经历的困难和痛苦并不必然转化为自杀相关死亡人数的增加，至少在短期内不是这样[15]。近期的一项元分析发现，与疫情前研究相比，COVID-19大流行期间自杀意念（10.81%）、自杀尝试（4.68%）和自残（9.63%）的事件率增加[13]。另一方面，发现通过增加隔离、恐惧、污名、虐待和经济后果的风险，COVID-19导致精神障碍、慢性创伤和压力的风险增加，最终增加自杀倾向和自杀行为[3]。这些发现表明，COVID-19大流行可能导致自杀率增加。
然而，需要更多研究和综述来提供对这一现象更科学严谨的覆盖。疫情期间死亡原因记录的缺乏使得难以得出结论并研究这种关系。
自杀风险评估
正如理解自杀现象很重要，评估一个人自杀的风险也很重要。这将使预测或至少估计一个人自杀的可能性成为可能。
为了进行评估，需要知道有更主观的方法，如问卷或量表，以及更客观的方法，如生物标志物，将在下文讨论。
首先，客观策略包括收集个体数据、分析家族史、他们所患疾病等。简而言之，通过专业人员进行的访谈评估个体的风险因素[21,48]。已经创建了工具以方便专业人员识别自杀行为风险，如量表或问卷。这些工具已得到欧洲精神病学协会的批准，尽管科学证据不高[18]。其中一些包括贝克绝望量表、自杀意念量表或哥伦比亚自杀严重程度评定量表[18,47]。这些量表专注于识别个体的自杀意念和伴随的风险因素。然而，需要个体的合作以了解这些工具的可靠结果。这就是为什么之前的自杀尝试成为这一现象中最重要的因素之一，因为它们使评估自杀风险更容易[47]。
其次，炎症生物标志物等客观策略在科学界和自杀评估及预测方法中越来越重要[30,45]。我们将在下文重点探讨这些，并分析伴随自杀行为的神经炎症机制。多年来，越来越多的科学家支持炎症生物标志物的研究，因为它们可以揭示哪些个体有更高的自杀风险，甚至哪些人更可能自杀。其他生理变化（将在下文讨论）也将揭示自杀的机制。如果上述主观策略无法完全揭示这一现象，炎症生物标志物能否让我们定制预防和治疗措施以对抗自杀死亡？
自杀中的生理变化
导致自杀的路径伴随着身体的生理变化。其中最突出的变化之一是神经炎症。这一现象有大量的科学文献，因此我们将特别关注炎症细胞因子及其与自杀的直接关系，以及色氨酸代谢途径（kynurenine pathway）。在众多研究中报告的其他显著变化，我们将在本综述中给予空间，包括 hypothalamic-pituitary-adrenal（HPA）轴的过度活跃、血清素水平的变化、自杀与免疫和感染性疾病的关系，以及自杀与其他显著变化的关系。尽管这一现象可以涉及多个领域，我们将重点关注上述变化，因为它们可能带来重大的科学突破。其中一些障碍也可能出现在重性抑郁症中，因为它与自杀共享某些特征和机制[8,34,46]。
在尝试自杀的人中，某些变化发生在特定区域，如下丘脑、皮层和前额叶区域或海马。这些区域发生认知、情绪和决策的变化。前扣带皮层（anterior cingulate cortex）也很重要，因为它是负面自我概念的生成所在地[47]。
神经炎症
为了讨论炎症生物标志物及其与自杀的关系，我们必须首先讨论神经炎症，这一概念近年来已被广泛研究。神经炎症被定义为中枢神经系统对系统内外产生的改变（如创伤、肿瘤、感染、缺血或免疫系统改变等）的炎症反应机制。神经炎症被认为是脑的正常机制，有助于其结构的正常运作，只要它是短暂的，从而产生神经保护作用。如果神经炎症随时间扩散，造成慢性炎症障碍，可能会对系统造成重大损害[27]。
这一领域的新发现带来了中枢神经系统并非孤立的知识。多年以前，科学界认为大脑是一个由血脑屏障隔离的特权器官。然而，众多研究表明，它与免疫系统不断沟通。这也通过炎症介质（可以是促炎或抗炎）、神经递质或激素的参与成为可能。重要的是要知道，当中枢神经系统发生炎症时，胶质细胞被激活，炎症细胞因子被释放。这与系统中的各种功能障碍有关[27,32]。
简要看一下胶质细胞，其中一些在神经炎症领域尤其引人注目。它们执行神经元支持功能。例如，小胶质细胞（microglia）是中枢神经系统免疫的基本支柱，与巨噬细胞有某些相似性。它们前往炎症发生的地方，因此在这一现象中起重要作用。星形胶质细胞（astrocytes）也有助于免疫系统的正常运作，同时为神经元提供代谢支持并控制血脑屏障的渗透性。少突胶质细胞（oligodendrocytes）也参与神经炎症，并具有各种白细胞介素的受体。一些研究指出小胶质细胞和少突胶质细胞之间的密切沟通，这将为神经系统炎症提供更动态的解释，但需要进一步研究来证实[27,32]。
如前所述，小胶质细胞和星形胶质细胞产生炎症细胞因子。这些是调节免疫和炎症反应、进行细胞间沟通以及参与下丘脑、海马和前额叶皮层调节的认知、情绪和行为领域的信使蛋白[6,47]。这些特定区域发现有更多的细胞因子受体[19]。它们可能是促炎的，如IL-1β、IL-6、肿瘤坏死因子（TNF-α），或抗炎的，如IL-10和IL-4[19,32,42]。
神经炎症与自杀
在20世纪80年代末和90年代初，干扰素被用于治疗癌症、乙型肝炎和丙型肝炎。很快，医务人员发现干扰素治疗与抑郁和自杀行为的增加有关。在这些研究中，接受干扰素-α治疗的患者中有高达30%患有抑郁。这一事实引起了科学界的关注，他们决定继续研究这一领域并发现两者之间的关系[6,22,32,48]。
因此，炎症和自杀行为被更深入地探索，特别关注炎症细胞因子。一些研究选择分析自杀死亡者的脑和各种参数。这些死后研究发现脑和脑脊液中的炎症增加，以及炎症细胞因子的水平升高[7]。还显示，炎症生物标志物水平最高的人自杀的可能性高出三倍。这表明神经炎症和自杀尝试可能也有关[19]。还显示，存在于外周水平的炎症细胞因子可以通过血脑屏障到达中枢神经系统。为此，必须增加屏障的渗透性，生物标志物将通过那里。一些研究表明，自杀者显示血脑屏障渗透性增加，因此炎症细胞因子的运输增加[7]。目前发现的与神经炎症相关的最显著变化是：(1) 白细胞介素IL-6增加。IL-6是与自杀最密切相关的炎症细胞因子。它在血浆、脑脊液以及自杀者分析的组织中均可发现增加。除了与自杀相关外，它还与抑郁有关，特别是在抑郁加重时[35,48]。血浆IL-6水平升高引发了关于系统性炎症发生的问题[19]。IL-6的一个特性是它激活小胶质细胞[27]；(2) 白细胞介素IL-1β、IL-2、IL-4、IL-10和IL-13增加。IL-1β在某些皮层区域增加[48]。它由小胶质细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、星形胶质细胞等产生。结合其特定受体激活其他生物标志物的形成，如IL-6和TNF-α。发现多发性硬化患者中该白细胞介素水平较高[27]。关于IL-2，发现其与受体水平同时增加[7]，尽管其他作者声称其减少[42]。IL-4水平改变可能导致个体动机、情绪和行为的各种变化。在死后研究中，自杀死亡者的前额叶皮层中可以定位到IL-4水平增加。然而，其他研究声称有自杀意念和自杀尝试的人IL-4水平降低。需要更多关于这一白细胞介素的文献来评估其与自杀的重要性[19]。同样，IL-10水平改变可能导致动机、行为和情绪的变化[19]；(3) 白细胞介素IL-8减少。在自杀者的脑脊液研究中发现IL-8水平降低。该白细胞介素还与焦虑相关[7]。此外，该白细胞介素与遗传影响有关，被发现与自杀和遗传因素相关。尤其在女性中，这可能更明显[26]；(4) 肿瘤坏死因子（TNF-α）增加。几项研究显示，自杀死亡者的血浆以及青少年自杀死亡者的脑中TNF-α增加[19]。在尝试自杀的人中出现TNF-α水平增加。然而，在有自杀意念的人中未发生[40]。该肿瘤坏死因子在记忆、神经元可塑性、学习以及睡眠期间执行其功能，前提是水平正常。如果水平高，其功能集中在神经炎症和神经退行性病理上[27]。该参数在精神分裂症病例中也发现增加。然而，一些研究认为没有变化，需要更多研究来确定[35]。与IL-8一样，该肿瘤坏死因子受遗传因素影响[26]；(5) C反应蛋白（CRP）增加。CRP是用于急性炎症的标志物，与自杀意念和行为相关[22]。CRP>3 mg/L的炎症较高者比CRP<1 mg/L的炎症较低者自杀可能性高四倍[33,48]。此外，CRP水平增加通常伴随淋巴细胞数量增加[22]。与TNF-α一样，CRP水平增加在尝试自杀的人中发现，但在有自杀意念的人中未发现[40]。尽管许多研究支持这些生理变化，但其他研究否认自杀与某些参数之间的联系。例如，IL-6、IL-4、IL-2或TNF-α[19]。
除了自杀外，炎症细胞因子的某些变化也在重性抑郁症及其症状强度中观察到。为了区分炎症生物标志物与自杀以及炎症生物标志物与重性抑郁症的关系，需要进行大规模样本研究，确定谁患有重性抑郁症并自杀，以及谁在没有重性抑郁症的情况下自杀。通过在研究样本中进行这种区分，可以更精确地了解哪些生物标志物对这些现象影响最大[19]。
与神经炎症相关的其他话题也已被评估。因此，在患有精神分裂症或重性抑郁症并自杀死亡的人中发现小胶质细胞增多（microgliosis），表明炎症增加[35]。此外，在自杀死亡者的前额叶皮层白质中发现血管密度增加[7]。还发现粒细胞增加。还报告了单胺氧化酶-B（MAO-B）和载脂蛋白-E（apolipoprotein-E）在自杀病例中增加[42]。
还必须考虑的其他方面是自杀行为与围绕自杀的某些方面的关系。尽管这一领域仍有待定义，但一些研究揭示了一些参数，如：(1) 攻击性和冲动。发现与神经炎症中各种生理变化相关的两个个性方面是冲动和攻击性。在两者中，均发现IL-6、TNF-α和CRP增加[7]。(2) 近期自杀尝试。几项研究指出自杀尝试与炎症细胞因子水平增加之间的短时间间隔。因此，自杀尝试越近期，个体的炎症细胞因子水平越高[19]。(3) 自杀方法。根据一些研究，自杀中使用的方法也涉及某些生理变化。自杀方法越激进，IL-6增加越明显[31]。(4) 注意力水平低。低注意力跨度与IL-6水平增加有关，因为该白细胞介素在中枢神经系统的认知区域执行其部分功能[19]。(5) 儿童期身体虐待。在儿童或青少年时期遭受身体虐待的人IL-6和IL-4水平较高[19]。此外，显示应激相关的HPA轴过度活跃，这将在下文讨论[18]。(6) 抑郁。许多研究因某些共同元素将自杀与重性抑郁症联系起来，包括神经炎症。为了讨论两者，需要知道抑郁的强度将影响实施自杀行为的风险[2]。
一些研究专注于了解使用抗抑郁药的治疗是否降低炎症标志物水平。这可能有助于减少这些人的神经炎症，从而降低自杀风险[35]。
关于非甾体抗炎药（NSAIDs），一些研究支持在接受NSAIDs治疗的个体中炎症水平可能降低。使用布洛芬、塞来昔布或萘普生治疗的人自杀意念显著减少[47]。同时，建议这些NSAIDs也对尝试自杀的人构成风险。认为高达50%尝试自杀的人通过服用高剂量的NSAIDs这样做[47]。
关于酒精和其他药物，两者不仅与自杀相关，还与神经炎症相关。酒精对IL-6和CRP水平增加的影响显著。然而，大麻被认为降低IL-1β水平。另一方面，烟草使用与TNF-α水平增加相关[9]。
神经炎症与COVID-19之间的联系值得注意，因为它也可能揭示上述自杀与COVID-19的联系。一些研究表明，感染该病毒的人显示中枢神经系统变化，导致神经炎症和炎症细胞因子增加。这些途径也涉及自杀，这是心理健康领域需要考虑的重要方面。特别是，IL-1、IL-2、IL-6、TNF-α和CRP增加。IL-6与自杀现象密切相关，IL-2与病毒和自杀死亡风险增加相关[10]。
一些研究指出，阻断炎症细胞因子产生的药物，如托珠单抗或氯胺酮，可能对病毒的严重症状有效治疗。尽管科学界正在迅速尝试扩展关于COVID-19的知识领域，但需要更多研究来确定[3]。
色氨酸代谢途径
色氨酸代谢途径与炎症密切相关，进而与自杀行为相关。色氨酸代谢途径是色氨酸的降解过程。它存在于众多组织中，如脑、肝、肠和免疫细胞。我们知道，色氨酸被分解为喹啉酸（quinolinic acid）和犬尿酸（kynurenic acid），两者均为神经活性物质[7,47]。几项研究指出喹啉酸与神经炎症的联系，显示一些炎症细胞因子如IL-1β和IL-6激活色氨酸代谢途径[38,47]。在尝试自杀的患者中，包括暴力自杀尝试者，喹啉酸增加两到三倍[7]。有抑郁和自杀意念的人比有抑郁但无自杀意念的人喹啉酸水平更高[47]。喹啉酸在尝试自杀的人中持续升高长达2年[7]。最后，脑的特定区域喹啉酸水平升高，这可能表明某些区域对神经炎症更敏感[8]，一些治疗如电休克疗法或氯胺酮可干扰色氨酸代谢途径[47]。
下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴
在自杀的生理水平上另一个显著变化是下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的过度活跃。这是一个通过其负反馈机制控制身体所需皮质醇水平的系统。如果检测到低水平，它会增加生产；如果达到目标水平，则停止生产。该系统的重要性在于其与应激的关系，因为它影响自杀行为的发生[4]。
HPA轴是如何工作的？负反馈触发通过矿物皮质激素和糖皮质激素受体识别体内的皮质醇水平。然后下丘脑释放促肾上腺皮质激素释放激素（CRH），触发垂体释放促肾上腺皮质激素（ACTH）。这反过来触发肾上腺释放糖皮质激素，包括皮质醇。当检测到正确的皮质醇水平时，CRH和ACTH的释放被抑制，皮质醇生产停止。当这些水平下降时，通过刺激CRH和ACTH的释放再次触发该机制，产生更多皮质醇[4,8]。
然而，HPA轴的过度活跃可能导致组织损伤，还可能导致应激管理和认知障碍[8,47]。一些研究表明，轴的过度活跃可能导致皮质肥大，以及皮质醇和CRH水平升高[8,47]。然而，其他研究声称尝试自杀的人皮质醇水平较低[4]。
提及HPA轴对于理解自杀至关重要。建议该轴的紊乱也与精神健康障碍直接相关，而不仅仅是自杀。HPA轴的过度活跃被认为是自杀行为的良好预测指标[4]。估计这种关系将自杀风险增加超过4.5倍。目前尚不清楚是自杀尝试导致了这种紊乱，还是HPA轴的过度活跃增加了自杀尝试的风险[33]。
一些报告指出，童年有创伤经历的人HPA轴发生变化，这与自杀密切相关。然而，需要更多关于自杀与HPA轴关系的证据来完善关于这一事实的知识。这将是促进理解自杀者或从事自杀行为者的生理变化的重大突破。
血清素
发现了一些将自杀行为与血清素水平变化联系起来的显著发现。其中一些变化影响其主要代谢物5-羟基吲哚乙酸（5-HIAA）、5-HT受体和血清素转运体（SERT）[6,8,11,28,44,45,47]。一些研究一致认为，尝试自杀的人中5-HIAA水平降低。低5-HIAA水平还与使用更致命的自杀方法相关[47]。同样，血清素神经传递减少与冲动和攻击性相关[31,47]。此外，血清素运输减少[8]。然而，其他研究表明，IL-1β和TNF-α有助于增强血清素运输，从而质疑其他研究的主张[7,35]。
免疫和感染性疾病
关于自杀的另一个有趣发现是其与自身免疫疾病如多发性硬化或系统性红斑狼疮的关系。发现患有这些疾病之一的患者自杀风险增加，以及发展为重性抑郁症的患者增加。免疫系统疾病与自杀相关并不令人惊讶。因此，涉及免疫系统长时间激活的疾病将有更高的可能性发展为抑郁或自杀死亡。一些研究这一事实的研究表明，40%的多发性硬化患者也患有抑郁，其中15%最终自杀死亡。此外，这些患者中发现IL-12增加。在血友病患者中，1%曾尝试自杀[7]。还发现，患有系统性红斑狼疮的人比没有该疾病的人发展抑郁的可能性高四倍。此外，这些人中有很高比例具有精神症状。然而，目前尚不清楚增加的抑郁或自杀死亡风险是由于这些精神症状还是系统性红斑狼疮[7]。在这些疾病中，干扰素治疗可能触发抑郁症状的恶化或自杀意念的增加。如果我们回想一下，神经炎症因发现两者之间的联系而开始变得重要[7]。
其他生理变化
除了上述变化外，自杀死亡者的神经可塑性显示出显著变化。一些研究指出脑源性神经营养因子（BDNF）水平改变。这可能是自杀风险的指标。然而，其他研究声称两者之间没有直接关系，因此需要更多研究来了解这是否是一个需要考虑的指标[8,47]。
关于脂质对自杀死亡风险影响的矛盾也存在。一些研究声称高密度脂蛋白（HDL）水平升高可能触发自杀风险增加。相反，其他研究表明关系恰恰相反或两者之间没有关系[2]。另一个有争议的发现是IL-6增加与体重指数增加相关。一些研究支持这种影响，而其他研究声称两者之间没有关系[26]。
尽管需要更多关于维生素D水平与自杀关系的研究，但普遍认为较低水平可能影响重性抑郁症和自杀的风险。维生素D抑制炎症标志物的合成，如IL-6或TNF-α，而维生素D水平降低与炎症标志物水平增加一致[7]。
结论
自杀是我们社会最大的健康问题之一，每年导致数千人死亡。因此，揭示这一现象并在机构、科学研究和社会中强调其重要性至关重要。为了减少当今存在的沉默和社会禁忌，有必要解决自杀问题，试图理解问题的程度并调查导致一个人结束自己生命的原因。因此，许多人已经在押注多学科方法来涵盖自杀的所有方面和细节。
自杀被认为是心理健康的真正挑战，尽管科学取得了巨大进步，但仍需更多研究来理解这一现象并开发有效的预防措施。主观检测自杀风险的方法，如问卷或量表，未提供最佳检测机制。然而，除了客观手段，如关于生理变化的研究，可能取得有利结果并减少自杀风险。证据告诉我们，当前的预防措施未能遏制这一现象，因此神经炎症和其他生理变化领域的研究可能是解决方案。正如几位作者所述，未来的方向包括采用新技术改进自杀行为的预测，测试和应用自杀行为的理论模型，利用新技术监测和干预自杀风险，扩大自杀预防活动到低收入和中等收入国家，朝着更精细地了解风险人群的子群体并开发定制干预措施。此外，需要跨不同国家和文化比较的关于自杀尝试的信息。
在21世纪，自杀和心理健康是科学研究的议题，但仍有很长的路要走，需要更多研究来打破沉默并突出其重要性。
资助：开放获取出版资助：哈恩大学/CBUA。
数据可用性：本文所述研究未使用数据。
声明
利益冲突：无声明。
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