Chapitre 2 : Homme, connais ton propre corps — Les prérequis biologiques des troubles mentaux

Positionnement dans le cadre d'interaction à quatre niveaux : Ce chapitre constitue les connaissances préalables pour le cadre à quatre niveaux du livre. Avant d'aborder le niveau génétique (chapitre 4), le niveau développemental (chapitre 5), le niveau métabolique (chapitre 6) et le niveau socio-environnemental (chapitre 9), nous devons établir le langage fondamental des sciences de la vie. Les troubles mentaux ne relèvent pas d'un « blocage d'esprit » ou d'une « faiblesse de volonté », mais bien d'un problème biologique du cerveau. Et le cerveau n'est, après tout, qu'un organe du système vivant. Ce chapitre révèle, niveau par niveau, des gènes aux organes, les principes organisationnels de la vie.

2.1 Le gène : plan de la vie et source de vulnérabilité

Le gène est l'unité fondamentale de l'information génétique d'un organisme vivant, un segment de la molécule d'DNA qui porte un effet génétique spécifique. Le génome humain contient environ 20 000 à 25 000 gènes codant pour des protéines, qui codent toutes les instructions nécessaires à la construction et au maintien des activités vitales (International Human Genome Sequencing Consortium, 2004, Nature).

2.1.1 Structure et stockage de l'information de l'DNA

La molécule d'DNA (acide désoxyribonucléique) présente une structure en double hélice, décrite pour la première fois par Watson et Crick en 1953 (Watson & Crick, 1953, Nature). Deux brins de nucléotides sont reliés par appariement de bases (l'adénine A s'appariant avec la thymine T, et la guanine G avec la cytosine C). La séquence spécifique de ces bases constitue le code génétique, qui détermine la séquence d'acides aminés des protéines, stockant ainsi toutes les informations génétiques de la vie.

Le génome humain contient environ 3 milliards de paires de bases, dont seulement 1,5 % environ codent pour des protéines, le reste étant constitué de régions non codantes. Ces régions non codantes étaient autrefois qualifiées d'« DNA poubelle », mais les recherches modernes ont confirmé qu'elles jouent un rôle crucial dans la régulation génique (ENCODE Project Consortium, 2012, Nature). De nombreuses variations génétiques associées aux troubles mentaux (telles que les locus de risque découverts par GWAS) se situent précisément dans ces régions non codantes, suggérant que les anomalies de la régulation génique, plutôt que les variations codant pour les protéines, sont la principale source de vulnérabilité génétique aux troubles mentaux.

2.1.2 L'expression génique : de l'DNA à la protéine

La fonction principale d'un gène est de diriger la synthèse des protéines, un processus appelé expression génique, qui comprend deux étapes clés :

1. Transcription : la séquence génique sur l'DNA est transcrite en ARN messager (mRNA) par l'ARN polymérase. Ce processus se déroule dans le noyau cellulaire, où la double hélice d'DNA s'ouvre localement, l'un des brins servant de matrice pour synthétiser un brin de mRNA complémentaire. La transcription est régulée avec précision par des facteurs de transcription et des amplificateurs (enhancers) — un même gène pouvant être régulé de manières totalement différentes selon le type cellulaire, le stade de développement et les conditions environnementales.
2. Traduction (Translation) : le mRNA transporte l'information génétique du noyau vers le cytoplasme, où il est traduit en une séquence spécifique d'acides aminés sur les ribosomes, qui se replie ensuite en protéine. Chaque groupe de trois bases consécutives (codon) sur le mRNA correspond à un acide aminé spécifique.

Régulation de l'expression génique et troubles mentaux : L'expression génique n'est pas une opération binaire de type « marche/arrêt » (on/off), mais un processus dynamique régulé à plusieurs niveaux. Les modifications épigénétiques (méthylation de l'DNA, modifications des histones) peuvent réguler les niveaux d'expression génique sans modifier la séquence d'DNA — c'est précisément le mécanisme moléculaire par lequel les facteurs environnementaux (tels que les traumatismes de l'enfance ou le stress chronique) s'« inscrivent » dans les gènes. Nous aborderons l'épigénétique en détail au chapitre 5.

2.1.3 La variation génétique : base de l'évolution et source de maladies

Les gènes transmettent l'information génétique des parents aux descendants grâce à une réplication précise de l'DNA. Cependant, des erreurs peuvent survenir au cours du processus de réplication, entraînant des variations génétiques :

• Polymorphismes de nucléotide unique (SNPs) : La substitution d'une seule base est le type de variation le plus courant dans le génome humain. La plupart des SNPs sont inoffensifs, mais certains d'entre eux peuvent affecter la fonction ou le niveau d'expression des gènes, augmentant ainsi la susceptibilité aux maladies.
• Variations du nombre de copies (CNVs) : Pertes ou duplications de segments d'DNA, impliquant généralement des milliers à des millions de paires de bases. Les CNVs jouent un rôle majeur dans les troubles mentaux — par exemple, le syndrome de microdélétion 22q11.2 est l'un des facteurs de risque génétique les plus puissants pour la schizophrénie.
• Variations fonctionnelles rares : Mutations à très faible fréquence mais à fort effet, qui peuvent directement entraîner la perte ou l'alteration de la fonction d'une protéine.

Ces variations constituent la base de l'évolution biologique et la source des maladies. L'architecture génétique des troubles mentaux est une superposition de « variations communes à effet faible » et de « variations rares à effet fort » — une compréhension qui influence profondément notre perception de la nature même des troubles mentaux.

2.1.4 Le gène n'est pas le destin

Les gènes déterminent un large éventail de caractéristiques, allant de la couleur des yeux à la prédisposition aux maladies, mais ils ne fonctionnent pas de manière isolée — ils interagissent avec les facteurs environnementaux par le biais de mécanismes tels que l'épigénétique pour façonner le phénotype final. Cette prise de conscience est particulièrement cruciale dans le domaine des troubles mentaux :

• L'héritabilité n'équivaut pas au déterminisme — même si l'héritabilité de la schizophrénie atteint 80 %, 20 % de la variance s'explique encore par des facteurs environnementaux.
• Le score de risque polygénique (PRS) ne peut que prédire une probabilité de risque, il ne peut prédire si un individu développera à coup sûr la maladie.
• L'interaction gène-environnement (GxE) est le mécanisme central de la pathogenèse des troubles mentaux — un même gène peut produire des résultats totalement différents selon l'environnement.

2.2 La protéine : exécutrice de la vie et coupable des pathologies

Si le gène est le plan de la vie, la protéine en est l'exécutrice directe. Les protéines sont formées d'acides aminés reliés par des liaisons peptidiques, et leur structure tridimensionnelle unique détermine leur fonction. Les anomalies fonctionnelles des protéines sont la cause directe de nombreuses maladies, y compris les troubles mentaux.

2.2.1 Fonctions clés des protéines

• Fonction structurale : Les protéines sont les principaux composants structuraux des cellules et des tissus. Le collagène maintient l'élasticité du tissu conjonctif, les protéines du cytosquelette maintiennent la morphologie cellulaire, et l'actine et la myosine permettent la contraction musculaire.
• Fonction catalytique des enzymes : La grande majorité des enzymes sont des protéines. Les enzymes sont des biocatalyseurs hautement efficaces qui accélèrent spécifiquement les réactions biochimiques au sein des cellules. De la synthèse des neurotransmetteurs (comme la tryptophane hydroxylase qui catalyse la synthèse de la 5-HT) à leur dégradation (comme la monoamine oxydase MAO qui dégrade la 5-HT et la NE), presque tous les processus métaboliques sont pilotés par des enzymes.
• Transmission des signaux et fonction de récepteur : En tant que molécules de signalisation (telles que les hormones ou les neurotransmetteurs) et récepteurs sur les membranes cellulaires, les protéines participent à la communication intercellulaire. Les protéines réceptrices de neurotransmetteurs (comme les récepteurs de la 5-HT, les récepteurs de la dopamine, les récepteurs NMDA) sont chargées de recevoir les signaux nerveux et de convertir les signaux chimiques en signaux électriques — ces récepteurs sont précisément les cibles de la plupart des psychotropes.
• Fonction de transport : L'hémoglobine transporte l'oxygène, les protéines-canaux et les protéines transporteuses assurent le transport transmembranaire des substances, et les lipoprotéines transportent les lipides.
• Fonction immunitaire : Les anticorps et les protéines du complément sont des composants essentiels de la défense immunitaire. L'activation anormale de la microglie (les cellules immunitaires du cerveau) est étroitement liée à la neuroinflammation, laquelle est de plus en plus reconnue comme un mécanisme pathologique majeur des troubles mentaux.
• Fonction motrice : L'actine et la myosine produisent la contraction musculaire, tandis que les protéines motrices assurent le transport intracellulaire.

2.2.2 Protéines et troubles mentaux

Les dysfonctionnements protéiques sont directement liés aux troubles mentaux :

• Anomalies des récepteurs : Une densité anormale des récepteurs de la dopamine D2 est liée à la schizophrénie et aux troubles liés à l'usage de substances ; un dysfonctionnement du transporteur de la sérotonine (SERT) est associé à la dépression.
• Anomalies de l'activité enzymatique : La COMT (catéchol-O-méthyltransférase) dégrade la dopamine, et son polymorphisme Val158Met affecte l'activité de l'enzyme, étant associé à la schizophrénie et au trouble bipolaire.
• Mauvais repliement des protéines : Bien que les maladies classiques liées au mauvais repliement des protéines (comme la maladie d'Alzheimer) soient des maladies neurodégénératives, de plus en plus de preuves suggèrent qu'il existe également des perturbations de l'homéostasie des protéines (proteostasis) dans les troubles mentaux.
• Cibles thérapeutiques : La plupart des psychotropes agissent en régulant la fonction des protéines — les SSRIs inhibent le transporteur de la 5-HT, les antipsychotiques bloquent les récepteurs de la dopamine D2, et les sels de lithium inhibent l'enzyme GSK-3β.

2.3 La cellule : unité fondamentale de la vie et vecteur de l'esprit

La cellule est l'unité structurelle et fonctionnelle fondamentale de la vie. Le corps humain est composé d'environ 30 à 40 billions de cellules, aux formes variées et aux fonctions diverses. Dans le contexte des troubles mentaux, les types cellulaires suivants sont particulièrement cruciaux :

2.3.1 Le neurone : cœur du traitement de l'information

Les neurones sont les cellules centrales constituant le cerveau et l'ensemble du système nerveux, servant d'unités de base pour le traitement et la transmission de l'information. Un neurone typique se compose de trois parties :

• Le corps cellulaire (Soma) : Contient le noyau et les organites, constituant le centre du métabolisme et de l'intégration.
• Les dendrites : Prolongements ramifiés s'étendant depuis le corps cellulaire, qui reçoivent les signaux provenant d'autres neurones.
• L'axone (Axon) : Long prolongement s'étendant depuis le corps cellulaire, se terminant par des synapses pour transmettre les signaux à d'autres neurones ou cellules effectrices.

Le cerveau humain compte environ 86 milliards de neurones (Herculano-Houzel, 2009, Frontiers in Human Neuroscience), qui forment entre eux environ 100 billions de connexions via les synapses, constituant le support matériel de la conscience et de la cognition humaines. Les anomalies fonctionnelles des neurones — perturbations de la transmission des signaux, connexions anormales, accélération de l'apoptose — sont la cause directe de nombreux troubles mentaux.

Potentiel d'action et transmission du signal : Les neurones communiquent en générant et en transmettant des signaux électrochimiques (potentiels d'action). Lorsque le potentiel de membrane atteint le seuil, les canaux sodiques dépendants du voltage s'ouvrent, provoquant un afflux d'ions sodium qui génère une dépolarisation, créant ainsi un potentiel d'action. Le potentiel d'action se propage le long de l'axone jusqu'à l'extrémité synaptique, déclenchant la libération de neurotransmetteurs — un processus qui constitue la base moléculaire de toute pensée, émotion et comportement.

2.3.2 Les cellules gliales : gardiennes du cerveau

Le nombre de cellules gliales est approximativement égal à celui des neurones. Autrefois considérées comme de simples cellules de « soutien », on sait aujourd'hui qu'elles jouent un rôle crucial dans le développement et le fonctionnement du système nerveux (Allen & Lyons, 2018, Science) :

• Les astrocytes : Cellules gliales les plus nombreuses, elles fournissent un soutien nutritionnel, régulent les concentrations d'ions et de neurotransmetteurs dans la fente synaptique, maintiennent la barrière hémato-encéphalique, et participent à la formation ainsi qu'à l'élagage des synapses. Le dysfonctionnement des astrocytes est associé à la dépression et à la schizophrénie.
• Les oligodendrocytes : Ils forment la gaine de myéline dans le système nerveux central, enveloppant les axons pour augmenter considérablement la vitesse de conduction des signaux. Une myélinisation anormale est directement liée à la baisse de l'intégrité de la substance blanche observée dans la schizophrénie et le trouble bipolaire.
• La microglie (Microglia) : Cellules immunitaires résidentes du cerveau, responsables de la surveillance immunitaire, de l'élimination des débris cellulaires et de la participation à l'élagage synaptique. L'activation anormale de la microglie entraîne une neuroinflammation, étroitement liée à la schizophrénie (élagage synaptique excessif) et à la dépression (inflammation chronique).
• Les cellules de Schwann (Schwann Cells) : Elles forment la gaine de myéline dans le système nerveux périphérique.

2.3.3 Les cellules germinales : vecteurs de la vulnérabilité génétique

Les spermatozoïdes et les ovocytes sont le point de départ de la vie ; ils ne transportent chacun que la moitié des informations génétiques parentales. Lors de la fécondation, l'union du spermatozoïde et de l'ovocyte rétablit l'intégralité de l'information génétique, se développant ainsi en un nouvel individu. Les cellules germinales sont le fondement de la transmission de la vulnérabilité génétique — le risque génétique des troubles mentaux est transmis des parents aux descendants précisément par le biais des cellules germinales.

Il convient de noter que les mutations de novo (de novo mutations) dans les cellules germinales — c'est-à-dire des mutations apparues nouvellement lors de la formation des gamètes et non héritées des parents — constituent une source majeure de certains troubles graves du neurodéveloppement. L'âge paternel est positivement corrélé au taux de mutations de novo, ce qui pourrait être l'explication génétique du risque accru de schizophrénie et d'autisme chez les enfants de pères âgés (Kong et al., 2012, Nature).

2.4 Tissus et organes : construction de fonctions complexes et champ de bataille des pathologies

2.4.1 Les tissus

Des cellules similaires s'assemblent et collaborent pour former des tissus dotés de fonctions spécifiques. Le corps humain compte quatre grands types de tissus fondamentaux :

• Le tissu épithélial : Recouvre la surface du corps et tapisse les parois internes des cavités, assurant des fonctions de protection, d'absorption et de sécrétion.
• Le tissu conjonctif : Assure le soutien, la liaison et la protection ; il comprend les os, le cartilage, le sang et la graisse.
• Le tissu musculaire : Se contracte pour produire le mouvement.
• Le tissu nerveux : Composé de neurones et de cellules gliales, il constitue la base matérielle du traitement et de la transmission de l'information.

2.4.2 Les organes et les systèmes

Différents tissus s'associent pour former des organes. Les systèmes d'organes les plus directement liés aux troubles mentaux sont :

• Le cerveau : Composé de tissu nerveux, de tissu conjonctif (vaisseaux sanguins, méninges), etc., il est le « quartier général » du monde psychique. Pesant environ 1,4 kg, le cerveau consomme pourtant près de 20 % de l'énergie totale du corps — c'est l'organe le plus « coûteux » du corps humain. Son dysfonctionnement n'est pas le résultat d'un « blocage d'esprit », mais la manifestation directe d'un déséquilibre des neurotransmetteurs, de perturbations des circuits neuronaux et de modifications de la structure cérébrale.
• Le système endocrinien : L'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (axe HPA) est la voie centrale de la réaction au stress. Un dysfonctionnement de l'axe HPA — en particulier l'élévation chronique des glucocorticoïdes (cortisol) — est l'une des caractéristiques pathologiques clés de la dépression et du PTSD.
• Le système immunitaire : L'interaction immuno-cérébrale est à la pointe de la recherche en psychiatrie. L'inflammation périphérique peut affecter le fonctionnement cérébral par le biais de signaux de cytokines ; l'élévation de cytokines pro-inflammatoires (telles que l'IL-6 ou le TNF-α) est liée à la pathogenèse et à la sévérité de la dépression.

2.4.3 Les enseignements des niveaux du vivant : les troubles mentaux sont des maladies du « corps »

Des gènes aux protéines, des cellules aux organes, des organes aux systèmes — la vie est un système auto-organisé à plusieurs niveaux. Les troubles mentaux se manifestent à chaque niveau de ce système :

Niveau	Anomalies liées aux troubles mentaux
Gène	SNPs, CNVs, mutations de novo, modifications épigénétiques
Protéine	Dysfonctionnement des récepteurs, altération de l'activité enzymatique, anomalies des transporteurs
Cellule	Perturbations de la transmission des signaux neuronaux, dysfonctionnement des cellules gliales, neuroinflammation
Circuit neuronal	Élagage synaptique excessif/insuffisant, baisse de l'intégrité de la substance blanche, connexions réseau anormales
Système d'organes	Dérégulation de l'axe HPA, perturbations de l'interaction immuno-cérébrale, déséquilibre endocrinien

Comprendre ce principe d'organisation à plusieurs niveaux est un prérequis pour appréhender le cadre d'interaction à quatre niveaux. Les troubles mentaux ne résultent pas d'une défaillance d'un « point unique » à un niveau donné, mais sont le résultat systémique d'un déséquilibre d'interaction entre de multiples niveaux — tel est précisément l'argument central de cet ouvrage.

Références :

• Allen, N.J., & Lyons, D.A. (2018). Glia as architects of central nervous system formation and function. Science, 362(6411), 181-186.
• ENCODE Project Consortium. (2012). An integrated encyclopedia of DNA elements in the human genome. Nature, 489(7414), 57-74.
• Herculano-Houzel, S. (2009). The human brain in numbers: a linearly scaled-up primate brain. Frontiers in Human Neuroscience, 3, 31.
• International Human Genome Sequencing Consortium. (2004). Finishing the euchromatic sequence of the human genome. Nature, 431(7011), 931-945.
• Kong, A., et al. (2012). Rate of de novo mutations and the importance of father's age to disease risk. Nature, 488(7412), 471-475.
• Watson, J.D., & Crick, F.H. (1953). Molecular structure of nucleic acids: a structure for deoxyribose nucleic acid. Nature, 171(4356), 737-738.